Conceito de colesterol
O colesterol, uma molécula fundamental na biologia, é notável tanto por sua insolubilidade em água, que o torna essencial nas membranas celulares, quanto por seu potencial prejudicial. Treze prêmios Nobel foram concedidos a cientistas que dedicaram suas carreiras ao estudo dessa substância.
Destacam-se, entre esses prêmios, o de 1928, quando Adolf Otto Reinhold Windaus recebeu o Nobel de Química por descobrir a constituição dos esteróis, incluindo o colesterol, e suas interações com as vitaminas. Em 1939, Lavoslav Ružička foi premiado por demonstrar que a androsterona e a testosterona podem ser derivadas de um esterol neutro, como o colesterol.
Em 1964, Konrad Emil Bloch e Feodor Felix Conrad Lynen foram laureados com o Nobel de Fisiologia por suas pesquisas sobre o metabolismo do colesterol e dos ácidos graxos. E, em 1985, Michael Stuart Brown e Joseph Leonard Goldstein foram reconhecidos por suas descobertas sobre a regulação do metabolismo do colesterol.
O colesterol, um álcool policíclico de cadeia longa e um esteroide, é encontrado nas membranas celulares e transportado no plasma sanguíneo dos animais, sendo o principal esterol sintetizado em tecidos animais.
Sua descoberta remonta a 1784, quando foi isolado de cálculos biliares. O termo “colesterol” deriva do grego, significando “biliar” e “sólido”. Pertence ao grupo dos esterois, lipídeos estruturais presentes na maioria das células eucarióticas, caracterizados pela presença de um núcleo esteroide em sua composição. Enquanto é o principal esterol nos tecidos animais, moléculas semelhantes como estigmasterol em plantas e ergosterol em fungos e leveduras também existem.
Nos mamíferos, o colesterol é mantido em equilíbrio homeostático, com a taxa de biossíntese hepática inversamente proporcional à quantidade de colesterol e ésteres de colesterol absorvidos intestinalmente. Sua excreção ocorre através de ácidos biliares, principalmente como sais, no intestino.
Estrutura do colesterol
A estrutura do colesterol é composta por 27 átomos de carbono, todos originados da acetil-coenzima A. Trata-se de uma molécula anfipática, com uma cabeça polar constituída pelo grupo hidroxila em C-3, e um corpo não polar, composto pelos quatro anéis do núcleo esteroide e pela cadeia alifática lateral ligada em C-17. Esta molécula é caracterizada por sua natureza hidrofóbica e sua solubilidade em solventes não polares.
No tecido e no plasma sanguíneo, o colesterol pode existir em sua forma livre ou na forma de ésteres de colesterol, uma forma ainda mais hidrofóbica, resultante da combinação com um ácido graxo de cadeia longa.
A maior parte do colesterol endógeno é sintetizada no fígado e exportada na forma de ésteres de colesterol. Esses ésteres são formados pela ação da enzima lecitina-colesterol-aciltransferase (LCAT), que transfere um ácido graxo da lecitina para o colesterol, ou pela acção da acil-CoA colesterol aciltransferase (ACAT), uma enzima intracelular. A hidrólise dos ésteres de colesterol por uma enzima intracelular realiza o processo inverso, convertendo os ésteres de colesterol em colesterol livre. Ambas as formas são transportadas no plasma, ligadas às lipoproteínas.
Fonões do colesterol
O colesterol desempenha múltiplas funções vitais no organismo, desde as fases iniciais do desenvolvimento fetal até a vida adulta, destacando-se especialmente em relação às membranas celulares, à síntese de hormônios esteroides, aos sais biliares e à produção de vitamina D.
As membranas celulares são essenciais para delimitar as células e regular as trocas entre os meios intra e extracelulares por meio de uma permeabilidade seletiva. Composta principalmente por lipídeos e proteínas, além de pequenas quantidades de carboidratos, as membranas celulares contêm diversos tipos de lipídeos, incluindo fosfolipídeos, glicolipídeos e colesterol, todos anfipáticos, com uma cabeça polar (hidrofílica) e uma cauda apolar (hidrofóbica). O colesterol, como componente essencial, contribui para a estrutura e manutenção das membranas celulares, além de regular sua fluidez em diferentes temperaturas. O grupo hidroxila presente no colesterol interage com as cabeças fosfato da membrana, enquanto a maior parte dos esteroides e da cadeia de hidrocarbonetos está imersa no interior da membrana.
Além de sua função nas membranas celulares, o colesterol é precursor dos ácidos biliares, auxiliando na produção de sais biliares na vesícula biliar, os quais são essenciais para a digestão das gorduras provenientes da dieta.
No contexto hormonal, o colesterol desempenha um papel crucial como precursor dos hormônios esteroides, incluindo o cortisol e a aldosterona produzidos pelas glândulas adrenais, bem como os hormônios sexuais como a progesterona, os estrógenos, a testosterona e seus derivados.
Além disso, o colesterol serve como precursor da vitamina D3, importante para o metabolismo do cálcio e para o metabolismo das vitaminas lipossolúveis, como as vitaminas A, D, E e K.
Origem do colesterol
O colesterol presente nos mamíferos tem origem tanto na dieta quanto na síntese endógena. Durante o desenvolvimento intrauterino, além do colesterol sintetizado pelo feto, este também recebe uma contribuição de colesterol proveniente da mãe.
Embora o corpo seja capaz de produzir toda a quantidade necessária para suas funções, estima-se que pouco mais de 50% do colesterol presente no organismo seja sintetizado internamente, com o restante proveniente da dieta.
Colesterol proveniente da dieta
O colesterol na dieta está presente em todos os alimentos de origem animal, em quantidades variáveis. Geralmente, a maioria do colesterol nos alimentos é encontrado na forma não esterificada, com menos de 15% na forma de ésteres de colesterol.
A absorção do colesterol ocorre na mucosa intestinal, junto com outros lipídeos, exigindo emulsificação e incorporação em micelas, um processo facilitado pelos ácidos biliares. Como apenas o colesterol não esterificado tem a capacidade de se incorporar às micelas formadas pelos sais biliares, a hidrólise dos ésteres de colesterol pelos enterócitos converte os ésteres de colesterol presentes no intestino em colesterol livre, permitindo a absorção.
Após a digestão enzimática pela lipase pancreática, as micelas formadas por colesterol livre e outros lipídeos são absorvidas pelos enterócitos e incorporadas nos quilomícrons para uso pelo organismo.
Síntese endógena
A síntese de colesterol ocorre tanto no citosol quanto no retículo endoplasmático de todas as células nucleadas do organismo, a partir da acetil-CoA. Embora todas as células dos mamíferos, exceto os eritrócitos maduros, possuam a capacidade de sintetizar colesterol, a síntese endógena, principalmente em mamíferos, ocorre principalmente no fígado e no intestino, contribuindo com cerca de 10% do total de colesterol sintetizado no organismo, enquanto os tecidos extra-hepáticos contribuem com uma fração menor.
A biossíntese do colesterol ocorre em quatro fases distintas:
- Na primeira fase, o acetil-CoA é convertido em mevalonato, um composto de seis carbonos, em três passos distintos.
- Na segunda fase, o mevalonato é convertido em unidades isoprenoides ativadas por meio da adição de três grupos fosfato, provenientes de moléculas de ATP, em três passos sucessivos.
- Na terceira fase, o esqualeno é formado pela condensação de seis unidades isoprenoides.
- Na quarta e última fase, ocorre a ciclização do esqualeno para formar os quatro anéis do núcleo esteroide do colesterol, no retículo endoplasmático.
Regulação da síntese
A regulação da síntese de colesterol é primariamente realizada nos estágios iniciais da via metabólica, atuando sobre a enzima HMG-CoA redutase, responsável por catalisar a redução de HMG-CoA em mevalonato. Esta regulação ocorre por diversos mecanismos que controlam tanto a quantidade quanto a atividade dessa enzima.
A atividade da HMG-CoA redutase é regulada por um mecanismo de inibição retroativa, no qual o mevalonato (produto imediato) e o colesterol (produto final) atuam como inibidores. Além disso, a fosforilação da HMG-CoA redutase, realizada pela HMG-CoA redutase cinase, é um processo importante na regulação. Esse último processo é estimulado pela ação do glucagon e dos glicocorticoides, enquanto a insulina e o hormônio da tireoide promovem a atividade da enzima.
A taxa de síntese hepática de colesterol está relacionada com o nível ingerido na dieta: quando aumenta o colesterol exógeno, a biossíntese endógena diminui. No entanto, em outros tecidos, a síntese de colesterol não é inibida pelo colesterol exógeno. Em certas espécies, como os seres humanos, em que a síntese de colesterol hepático não é a principal fonte da molécula no organismo, esse tipo de controle não afeta muito a síntese total de colesterol.
Algumas drogas são inibidoras da HMG-CoA redutase, o que resulta na inibição da síntese de colesterol. Além disso, o colesterol existente na célula pode inibir sua própria síntese.
A maior parte do colesterol no sangue, fígado e córtex adrenal encontra-se esterificada, enquanto no músculo ele está livre. O significado biológico dessa distribuição em diferentes tecidos não está completamente esclarecido, mas pode estar relacionado com a estrutura específica das membranas dos tecidos.
Quando o colesterol está em excesso, ele é esterificado e armazenado, levando a uma diminuição dos receptores de LDL para evitar a entrada adicional de colesterol proveniente do sangue na célula.